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Serologische Biomarker bei der primären sklerosierenden Cholangitis (PSC): Schwerpunkt auf Anti-GP2-IgA
Die primär sklerosierende Cholangitis (PSC) ist eine chronische, fortschreitende Entzündungskrankheit, die die Gallengänge befällt und häufig zu Fibrose, Leberzirrhose und schließlich zu Leberversagen führt. Die PSC ist zudem mit einem erhöhten Risiko für bösartige Erkrankungen des Gallen- und Leberbereichs verbunden, insbesondere für das Cholangiokarzinom. Trotz erheblicher Forschungsanstrengungen ist die PSC nach wie vor schwer zu diagnostizieren und zu behandeln, da ihre Pathogenese noch nicht vollständig geklärt ist und es nach wie vor an zuverlässigen krankheitsspezifischen Biomarkern mangelt1. Die jüngsten Fortschritte in der Forschung zu serologischen Biomarkern tragen jedoch dazu bei, unser Verständnis der Krankheit zu verbessern, und könnten zu einer besseren klinischen Behandlung beitragen.
Der Notwendigkeit von Biomarkern bei PSC
Die Diagnose von PSC stützt sich in der Regel auf bildgebende Verfahren wie die Magnetresonanz-Cholangiopankreatikographie (MRCP), die charakteristische Anomalien der Gallengänge aufzeigt. In Laboren werden üblicherweise Marker wie die alkalische Phosphatase (ALP) zur Überwachung der Krankheitsaktivität herangezogen. Die ALP-Werte schwanken jedoch erheblich und sind daher für die Prognose einzelner Patienten nur von begrenztem Wert.
Da PSC einen sehr variablen klinischen Verlauf aufweist, besteht ein großer klinischer Bedarf an der Identifizierung von Biomarkern, die dabei helfen, Patienten nach Schweregrad der Erkrankung und Progressionsrisiko zu stratifizieren. Diese Wechselwirkungen spielen wahrscheinlich eine Schlüsselrolle bei der Entstehung von PSC. Die Suche nach zuverlässigen serologischen Biomarkern bei PSC ist ein Schwerpunkt der aktuellen Forschung2.
Die Rolle von Anti-GP2-IgA-Autoantikörpern bei der primären Sklerodermie
Seit kurzem richtet sich das Augenmerk zunehmend auf Antikörper vom IgA-Typ, da diese eine zentrale Rolle bei der Schleimhautimmunität spielen. Immunologische Wechselwirkungen entlang der Darm-Leber-Achse haben einen starken Einfluss auf die primäre sklerotische Cholangitis (PSC), und IgA-vermittelte Reaktionen spielen eine bedeutende Rolle beim Krankheitsverlauf.
Unter den derzeit untersuchten Biomarkern hat sich Anti-GP2-IgA als einer der vielversprechendsten serologischen Marker für die Risikostratifizierung bei PSC herausgestellt. Mehrere Studien haben gezeigt, dass das Vorhandensein von Anti-GP2-IgA mit einem schwereren Krankheitsbild und einem signifikant höheren Risiko für die Entwicklung einer Lebererkrankung im Endstadium korreliert, die eine Transplantation erforderlich macht. Darüber hinaus wurde eine Anti-GP2-IgA-Positivität mit einem erhöhten Risiko für ein Cholangiokarzinom bei PSC-Patienten in Verbindung gebracht3456.
Das Pankreas-Glykoprotein 2 (GP2) ist ein Membranprotein, das auf den Azinuszellen der Bauchspeicheldrüse und auf spezialisierten M-Zellen des Darms exprimiert wird, wo es eine Rolle bei der Immunabwehr der Schleimhaut und der Erkennung bakterieller Antigene spielt. Da GP2 an der Immunüberwachung des Darms beteiligt ist, könnten gegen dieses Protein gerichtete Immunreaktionen Störungen der Darm-Leber-Achse widerspiegeln, die für die primär sklerotische Cholangitis (PSC) charakteristisch sind.
Ein weiterer IgA-basierter Marker, IgA-Anti-F-Aktin-Antikörper, korreliert ebenfalls mit fortschreitender Erkrankung und verstärkten mukosalen Immunantworten. Diese Befunde stützen die Hypothese, dass eine gestörte Immunkommunikation zwischen Darm und Leber ein zentrales Merkmal der PSC-Pathogenese ist.
Weitere immunologische Biomarker
Immunvermittelte Prozesse spielen bei der primären Sklerodermie (PSC) eine zentrale Rolle, und Forscher haben verschiedene immunoglobulinbezogene Biomarker untersucht. Erhöhte IgG4-Serumspiegel treten bei etwa 10 % der PSC-Patienten auf. Sie stehen mit einem schwereren Krankheitsverlauf sowie einer kürzeren transplantationsfreien Überlebenszeit in Zusammenhang. Obwohl die genauen Mechanismen noch unklar sind, scheint ein erhöhter IgG4-Spiegel eine Untergruppe von Patienten mit einem aggressiveren Krankheitsverlauf zu kennzeichnen7.
Ein weiterer häufig beobachteter Marker sind atypische perinukleäre antineutrophile zytoplasmatische Antikörper (pANCA)8. Ein weiterer häufig beobachteter Marker sind atypische perinukleäre antineutrophile zytoplasmatische Antikörper (pANCA). Diese Antikörper werden bei einem Großteil der PSC-Patienten nachgewiesen, sind jedoch nicht krankheitsspezifisch, da sie auch bei anderen Autoimmunerkrankungen auftreten können. PR3-ANCA wurden bei PSC-Patienten mit Cholangiokarzinom gefunden. Dennoch könnte ihr Vorhandensein auf abnormale Immunreaktionen hindeuten, die durch mikrobielle Antigene aus dem Darm ausgelöst werden9. Dennoch könnte ihre Anwesenheit auf abnormale Immunreaktionen hindeuten, die durch mikrobielle Antigene aus dem Darm ausgelöst werden.
(->Erfahren Sie, wie neue Technologien bei der Erkennung des ANCA-Musters helfen können)
Neue Biomarker
Neben Autoantikörpern werden derzeit verschiedene Entzündungs- und Fibrose-bezogene Biomarker untersucht. So bringen Studien beispielsweise erhöhte Werte von Interleukin-8, Marker für die Makrophagenaktivierung wie lösliches CD163 sowie Marker für die Umgestaltung der extrazellulären Matrix mit schlechteren klinischen Ergebnissen in Verbindung. Die meisten dieser Marker müssen jedoch noch einer weiteren klinischen Validierung unterzogen werden.
Zukunftsperspektiven
Obwohl es für die PSC bislang keinen krankheitsspezifischen diagnostischen Marker gibt, verbessert die wachsende Zahl an Forschungsarbeiten zu serologischen Biomarkern unser Verständnis der Krankheitsmechanismen. Zudem erleichtert sie die Identifizierung von Hochrisikopatientengruppen.
Unter den derzeit untersuchten Markern stellt Anti-GP2-IgA einen der vielversprechendsten Kandidaten für die klinische Anwendung dar. Insbesondere könnte er für die Risikostratifizierung und die Krankheitsüberwachung relevant sein.
Die fortgesetzte Erforschung dieser Biomarker könnte die klinische Entscheidungsfindung weiter verbessern. Darüber hinaus könnten sich daraus neue therapeutische Ansatzpunkte für diese schwer zu behandelnde Erkrankung ergeben.
Hinweis: Für Labore, die an der Einführung von Anti-GP2-Antikörpertests interessiert sind, bieten Medipan & GA Generic Assays validierte ELISA-Kits an, mit denen Anti-GP2-IgA und -IgG nachgewiesen werden können.
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Literatur
- Dyson et al., (2018) Primary sclerosing cholangitis ↩︎
- Tornai et al., (2022) Serological biomarkers for management of primary sclerosing cholangitis ↩︎
- Jendrek et al., (2017) Anti-GP2 IgA autoantibodies are associated with poor survival and cholangiocarcinoma in primary sclerosing cholangitis ↩︎
- Tornai et al., (2018) Loss of tolerance to gut immunity protein, glycoprotein 2 (GP2) is associated with progressive disease course in primary sclerosing cholangitis ↩︎
- Sowa et al., (2018) Mucosal Autoimmunity to Cell-Bound GP2 Isoforms Is a Sensitive Marker in PSC and Associated With the Clinical Phenotype ↩︎
- Wunsch et al., (2021) Anti-glycoprotein 2 (anti-GP2) IgA and anti-neutrophil cytoplasmic antibodies to serine proteinase 3 (PR3-ANCA): antibodies to predict severe disease, poor survival and cholangiocarcinoma in primary sclerosing cholangitis ↩︎
- Björnsson et al., (2011) Primary sclerosing cholangitis associated with elevated immunoglobulin G4: clinical characteristics and response to therapy ↩︎
- Sebode et al., (2018) Autoantibodies in Autoimmune Liver Disease-Clinical and Diagnostic Relevance ↩︎
- Wunsch et al., (2021) Anti-glycoprotein 2 (anti-GP2) IgA and anti-neutrophil cytoplasmic antibodies to serine proteinase 3 (PR3-ANCA): antibodies to predict severe disease, poor survival and cholangiocarcinoma in primary sclerosing cholangitis ↩︎